{"id":43602,"date":"2021-07-01T15:07:51","date_gmt":"2021-07-01T13:07:51","guid":{"rendered":"https:\/\/gestions-hospitalieres.fr\/?p=43602"},"modified":"2021-07-16T13:01:57","modified_gmt":"2021-07-16T11:01:57","slug":"lactivite-de-recherche-clinique","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.ricom-web8.com\/gestions\/lactivite-de-recherche-clinique\/","title":{"rendered":"L\u2019activit\u00e9 de recherche clinique"},"content":{"rendered":"Temps de lecture\u00a0: <\/span> 8<\/span> minutes<\/span><\/span>

La recherche clinique que mettent en \u0153uvre et organisent les \u00e9tablissements de sant\u00e9 est une recherche appliqu\u00e9e sur l\u2019homme (ou \u00e0 partir d\u2019\u00e9l\u00e9ments biologiques issus du corps humain) dont les finalit\u00e9s pratiques sont l\u2019am\u00e9lioration des techniques de soins et de la sant\u00e9 humaine. Cette recherche au lit du patient, effectu\u00e9e au sein des h\u00f4pitaux, doit s\u2019articuler de mani\u00e8re pertinente avec la recherche fondamentale effectu\u00e9e en amont dans les laboratoires, donnant lieu \u00e0 l\u2019id\u00e9e de continuum d\u2019une recherche devenue translationnelle et \u00e0 finalit\u00e9 d\u2019applications cliniques pratiques.<\/p>\n

Une mission sensible et encadr\u00e9e<\/h1>\n

Mission historiquement d\u00e9volue aux CHU et aux services universitaires depuis l\u2019ordonnance de 1958, la recherche m\u00e9dicale a \u00e9t\u00e9 incluse par la loi de 1991 portant r\u00e9forme hospitali\u00e8re dans les missions propres du service public hospitalier, ouvrant ainsi la participation potentielle de l\u2019ensemble des \u00e9tablissements de sant\u00e9 publics et participant au service public hospitalier (PSPH) aux activit\u00e9s de recherche, et cette orientation a encore \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e par la loi HPST en 2009, qui indiquait que la recherche est une \u00ab\u2009mission de service public des \u00e9tablissements de sant\u00e9(1)<\/sup>\u2009\u00bb\u00a0 <\/span>qui concerne dor\u00e9navant l\u2019ensemble des \u00e9tablissements de sant\u00e9.<\/p>\n

N\u00e9anmoins, l\u2019h\u00f4pital est une institution qui finance, conduit, assure la surveillance et assume, en tant que promoteur, toutes les responsabilit\u00e9s inh\u00e9rentes \u00e0 la r\u00e9alisation de protocoles de recherche, en particulier d\u2019essais cliniques(2)<\/sup>. Ainsi, les \u00e9tablissements de sant\u00e9 doivent recueillir les avis et autorisations d\u2019instances de contr\u00f4le de la recherche, les consentements libres et \u00e9clair\u00e9s des patients, par \u00e9crit ou par oral, ainsi que les formulaires de non-opposition selon les types de recherche, en vue de leur participation \u00e0 des protocoles.<\/p>\n

Il faut noter aussi qu\u2019au travers de visites de monitoring, un contr\u00f4le permanent des essais cliniques est r\u00e9alis\u00e9 par le promoteur \u00e0 l\u2019aide de professionnels habilit\u00e9s et form\u00e9s afin de s\u2019assurer que l\u2019essai est r\u00e9alis\u00e9 conform\u00e9ment au protocole autoris\u00e9 et conform\u00e9ment aux exigences de la r\u00e9glementation et aux standards nationaux et internationaux (bonnes pratiques cliniques, de fabrication\u2026). Ce contr\u00f4le qualit\u00e9 permanent des donn\u00e9es g\u00e9n\u00e9r\u00e9es par l\u2019essai aura une incidence sur la qualit\u00e9 et, par cons\u00e9quent, sur la cr\u00e9dibilit\u00e9 des donn\u00e9es et les r\u00e9sultats d\u2019analyses issus de l\u2019essai, ainsi que sur leur reproductibilit\u00e9. De nombreuses d\u00e9l\u00e9gations \u00e0 la recherche clinique et \u00e0 l\u2019innovation (DRCI) sont engag\u00e9es aussi dans des syst\u00e8mes de management de la qualit\u00e9, voire des certifications ISO 9001, qui constituent autant de contr\u00f4le interne (et d\u2019audit externe) quant au respect des bonnes pratiques.\u00a0<\/span><\/p>\n

Par ailleurs, les h\u00f4pitaux participent aussi aux essais cliniques industriels de fa\u00e7on cons\u00e9quente ainsi qu\u2019aux projets acad\u00e9miques et ils doivent appliquer (et faire respecter \u00e0 leurs investigateurs lorsqu\u2019ils sont promoteurs) les bonnes pratiques cliniques (BPC).<\/p>\n

Enfin, lors des essais cliniques, il est de plus en plus courant de r\u00e9unir un comit\u00e9 ind\u00e9pendant de surveillance (ou data monitoring safaty board<\/i> – DSMB), garant de la s\u00e9curit\u00e9 des personnes participant \u00e0 l\u2019essai clinique et de l\u2019int\u00e9grit\u00e9 scientifique. D\u2019une part, le DSMB s\u2019assure, en liaison avec le promoteur, de la bonne conduite de l\u2019essai en termes de respect du protocole (taux d\u2019inclusions, crit\u00e8res de non-inclusion, violations du protocole, sorties d\u2019essais\u2026), d\u2019autre part, et c\u2019est l\u00e0 son r\u00f4le principal, il v\u00e9rifie tout au long de l\u2019essai que le rapport b\u00e9n\u00e9fice\/risque demeure favorable \u00e0 la poursuite de celui-ci, laquelle reste ainsi \u00e9thiquement justifi\u00e9e.<\/p>\n

En pratique, cela revient \u00e0 s\u2019assurer que les risques encourus par les patients participant \u00e0 l\u2019essai sont acceptables au regard des r\u00e9sultats observ\u00e9s, mais aussi que l\u2019essai n\u2019expose pas des patients \u00e0 \u00eatre inclus inutilement, alors que l\u2019efficacit\u00e9 (ou l\u2019inefficacit\u00e9) de l\u2019intervention se trouve d\u00e9j\u00e0 d\u00e9montr\u00e9e. Pour cela, le DSMB doit s\u2019assurer, entre autres, que l\u2019essai atteint les objectifs fix\u00e9s par les crit\u00e8res de jugement pr\u00e9d\u00e9finis dans le protocole et que sa poursuite est justifi\u00e9e selon le plan pr\u00e9vu, mais sans verser dans la \u00ab\u2009futilit\u00e9\u2009\u00bb.<\/p>\n

Le cas \u00e9ch\u00e9ant, il propose des modifications des crit\u00e8res d\u2019inclusion pour en am\u00e9liorer la pertinence par rapport aux objectifs et augmenter le recrutement des malades dans l\u2019essai ou en fonction de nouvelles donn\u00e9es ext\u00e9rieures venant modifier les conditions dans lesquelles l\u2019essai est conduit.<\/p>\n

Selon les donn\u00e9es de suivi et les analyses interm\u00e9diaires planifi\u00e9es, le DSMB peut ainsi proposer l\u2019arr\u00eat pr\u00e9matur\u00e9 de l\u2019essai dans trois situations\u2009:\u00a0<\/span><\/p>\n

    \n
  • la constatation d\u2019un rapport b\u00e9n\u00e9fice\/risque d\u00e9favorable\u2009;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • l\u2019efficacit\u00e9 d\u00e9montr\u00e9e, rendant la poursuite de l\u2019essai injustifi\u00e9e\u2009;\u00a0<\/span><\/li>\n
  • l\u2019inutilit\u00e9 (ou \u00ab\u2009futilit\u00e9\u2009\u00bb) de la poursuite de l\u2019essai.<\/li>\n<\/ul>\n

    Par ailleurs, les enjeux de protection et de vigilance relatifs aux patients et aux personnes impliqu\u00e9s dans la recherche clinique ont pris une importance croissante en France, avec notamment une premi\u00e8re loi en 1988 (dite \u00ab\u2009loi Huriet-S\u00e9rusclat\u2009\u00bb, relative \u00e0 la protection des personnes qui se pr\u00eatent \u00e0 des recherches biom\u00e9dicales) qui a permis de changer de mod\u00e8le o\u00f9 l\u2019essai clinique est pass\u00e9, en gros, du champ du m\u00e9decin expert et de son patient \u00e0 une ouverture vers plus de transparence, de tra\u00e7abilit\u00e9 et de relations plus contractuelles.<\/p>\n

    Ensuite, la loi Jard\u00e9 de 2012, relative aux recherches impliquant la personne humaine, et son r\u00e8glement d\u2019application de 2016 substituent une approche d\u00e9sormais bas\u00e9e sur le risque encadrant les recherches prospectives impliquant un suivi de patients ou de volontaires sains. La loi Jard\u00e9 d\u00e9finit trois cat\u00e9gories de recherche impliquant la personne humaine (Riph) en fonction de la nature de l\u2019intervention et du niveau de risque et de contraintes pour ces personnes acceptant de participer \u00e0 des recherches :<\/p>\n

      \n
    • Riph cat\u00e9gorie\u00a01\u2009: recherches interventionnelles impliquant une intervention non d\u00e9nu\u00e9e de risques pour les personnes y participant et non justifi\u00e9e par leur prise en charge habituelle (recherche sur m\u00e9dicament, actes chirurgicaux, dispositifs m\u00e9dicaux ou th\u00e9rapies cellulaires ou g\u00e9niques\u2026)\u2009;<\/li>\n
    • Riph cat\u00e9gorie\u00a02\u2009: recherches interventionnelles \u00e0 risques et contraintes minimes pouvant comporter des interventions et actes peu invasifs dont la liste est fix\u00e9e par un arr\u00eat\u00e9 du minist\u00e8re de la Sant\u00e9\/Agence nationale de la s\u00e9curit\u00e9 du m\u00e9dicament et des produits de sant\u00e9 (ANSM(3)<\/sup>)\u2009;<\/li>\n
    • Riph cat\u00e9gorie\u00a03\u2009: recherches non interventionnelles, autrefois qualifi\u00e9es d\u2019\u00ab\u2009observationnelles\u2009\u00bb (d\u00e9nu\u00e9es de risques), comportant des actes et proc\u00e9dures prospectives utilis\u00e9s de mani\u00e8re habituelle, sans proc\u00e9dure suppl\u00e9mentaire ou inhabituelle de diagnostic, traitement ou surveillance.<\/li>\n<\/ul>\n

      La recherche non interventionnelle r\u00e9trospective (portant sur des donn\u00e9es existantes, avec changement de finalit\u00e9 et\/ou des \u00e9l\u00e9ments biologiques existants) n\u2019entre pas dans le cadre de la loi Jard\u00e9 mais dans un cadre r\u00e9glementaire s\u2019assurant de la protection des personnes ayant fourni ces \u00e9chantillons ou donn\u00e9es de sant\u00e9 (et relevant du Comit\u00e9 d\u2019expertise pour les recherches, les \u00e9tudes, les \u00e9valuations dans le domaine de la sant\u00e9 [Cerees] et d\u2019un avis de la Commission nationale de l\u2019informatique et des libert\u00e9s [Cnil]).<\/p>\n

      Pr\u00e9alablement aux demandes d\u2019autorisation de l\u2019ANSM ou d\u2019un avis d\u2019un comit\u00e9 de protection des personnes (CPP), le promoteur d\u2019une recherche impliquant la personne humaine (sauf portant sur les m\u00e9dicaments \u00e0 usage humain) doit obtenir un num\u00e9ro d\u2019enregistrement de la recherche national.<\/p>\n

      Les missions de contr\u00f4le CPP et ANSM<\/h1>\n

      De mani\u00e8re g\u00e9n\u00e9rale, toutes les recherches impliquant la personne humaine, comme d\u2019ailleurs les recherches non interventionnelles, doivent recueillir l\u2019avis d\u2019un CPP.<\/p>\n

      Mis en place en 1988 par la loi Huriet-S\u00e9rusclat et devenus CPP en 2004, ces 40 comit\u00e9s repr\u00e9sentent l\u2019expertise ext\u00e9rieure indispensable \u00e0 toute exp\u00e9rimentation biom\u00e9dicale pr\u00e9vue dans tous les textes et recommandations internationales depuis la d\u00e9claration d\u2019Helsinki, en 1975. Ils jouent un r\u00f4le de cod\u00e9cideur dans l\u2019autorisation des recherches biom\u00e9dicales en \u00e9valuant le protocole de recherche que le promoteur leur soumet, sachant que la soumission d\u2019un projet de recherche \u00e0 un CPP est tir\u00e9e au sort de mani\u00e8re al\u00e9atoire au niveau g\u00e9ographique. Les CPP sont compos\u00e9s de deux coll\u00e8ges, l\u2019un regroupant des m\u00e9decins, chercheurs et infirmiers, l\u2019autre rassemblant des repr\u00e9sentants des associations de malades et d\u2019usagers du syst\u00e8me de sant\u00e9, des personnalit\u00e9s qualifi\u00e9es, des psychologues et des travailleurs sociaux, afin de s\u2019assurer que l\u2019int\u00e9r\u00eat des personnes qui se pr\u00eatent \u00e0 une recherche prime sur les autres int\u00e9r\u00eats scientifiques ou soci\u00e9taux.<\/p>\n

      Les CPP rendent leurs avis sur les conditions de validit\u00e9 de la recherche, au regard notamment de la protection des personnes, de l\u2019exhaustivit\u00e9 et de l\u2019intelligibilit\u00e9 des informations fournies, de la proc\u00e9dure suivie pour obtenir le consentement des personnes ainsi que de la pertinence de la recherche, de l\u2019ad\u00e9quation entre les objectifs poursuivis et les moyens mis en \u0153uvre ou de la qualification des investigateurs.<\/p>\n

      Par ailleurs, l\u2019ANSM assure la gestion et l\u2019\u00e9valuation des recherches biom\u00e9dicales portant sur les produits de sant\u00e9 et hors produits de sant\u00e9, en \u00e9valuant la s\u00e9curit\u00e9 et la qualit\u00e9 des produits utilis\u00e9s au cours de la recherche. L\u2019ANSM doit autoriser les recherches interventionnelles de cat\u00e9gorie\u00a01 et recevoir les avis rendus par les CPP et les r\u00e9sum\u00e9s des recherches pour les recherches de cat\u00e9gories\u00a02 et 3. Elle est tenue inform\u00e9e des \u00e9ventuels effets ind\u00e9sirables graves et inattendus pouvant \u00eatre li\u00e9s au m\u00e9dicament exp\u00e9rimental ou de tout fait nouveau susceptible de remettre en cause la s\u00e9curit\u00e9 des personnes se pr\u00eatant \u00e0 la recherche et elle peut agir en cons\u00e9quence (suspension, interdiction\u2026).<\/p>\n

      L\u2019ANSM, par le d\u00e9cret de 2016 d\u2019application de la loi Jard\u00e9, est devenue comp\u00e9tente pour \u00e9valuer les m\u00e9thodologies des essais cliniques portant sur les produits de sant\u00e9 autres que les m\u00e9dicaments et sa vigilance sur les essais a \u00e9t\u00e9 renforc\u00e9e en ce qui concerne ceux men\u00e9s chez le volontaire sain et lorsqu\u2019il s\u2019agit de la premi\u00e8re administration d\u2019un produit de sant\u00e9 \u00e0 l\u2019homme.\u00a0<\/span><\/p>\n

      Les inspections et contr\u00f4les de l\u2019ANSM peuvent entra\u00eener des injonctions et suspensions d\u2019essais cliniques au sein des \u00e9tablissements de sant\u00e9.<\/p>\n

      Enfin, l\u2019autorisation de la Cnil est requise concernant le traitement des donn\u00e9es \u00e0 caract\u00e8re personnel pour les recherches non interventionnelles.\u00a0<\/span><\/p>\n

      En ce qui concerne les recherches portant sur les m\u00e9dicaments \u00e0 usage humain, pr\u00e9alablement au d\u00e9p\u00f4t de la demande d\u2019autorisation \u00e0 l\u2019ANSM et d\u2019avis au CPP \u2013 qui constituent bien les deux piliers du dispositif r\u00e9glementaire de contr\u00f4le de la recherche en France \u2013, les promoteurs doivent obtenir un num\u00e9ro d\u2019enregistrement de la recherche dans la base des donn\u00e9es europ\u00e9ennes EudraCT.<\/p>\n

      L\u2019ANSM est devenue comp\u00e9tente pour \u00e9valuer les m\u00e9thodologies des essais cliniques portant sur les produits de sant\u00e9 autres que les m\u00e9dicaments.<\/p><\/blockquote>\n

      Les plateformes hospitali\u00e8res sp\u00e9cialis\u00e9es<\/h1>\n

      Les plateformes hospitali\u00e8res sp\u00e9cialis\u00e9es, impliqu\u00e9es dans la recherche clinique, tels les centres de recherche clinique (CRC), les centres d\u2019investigation clinique (CIC) ou les centres de ressources biologiques (CRB) font eux aussi l\u2019objet d\u2019\u00e9valuation et d\u2019autorisation.<\/p>\n

      Les 36 CIC, implant\u00e9s dans des CHU, sont des entit\u00e9s hybrides h\u00f4pital\/Inserm au profit de la recherche clinique translationnelle. Plurith\u00e9matiques, ils font l\u2019objet d\u2019une \u00e9valuation tous les cinq ans par le Haut Conseil de l\u2019\u00e9valuation de la recherche et de l\u2019enseignement sup\u00e9rieur (HCERES) depuis 2011 ainsi que d\u2019une autorisation de lieu de recherche impliquant la personne humaine (LRIPH) d\u00e9livr\u00e9e par l\u2019agence r\u00e9gionale de sant\u00e9 (ARS).<\/p>\n

      Les CRC sont des entit\u00e9s purement hospitali\u00e8res \u2013 pouvant \u00eatre financ\u00e9es par la Direction g\u00e9n\u00e9rale de l\u2019offre de soins (DGOS) via une mission enseignement, recherche, r\u00e9f\u00e9rence et innovation (Merri) \u2013 au service de la recherche et de l\u2019investigation clinique des praticiens hospitaliers. Ils doivent \u00eatre autoris\u00e9s par l\u2019ARS comme lieu de recherche impliquant la personne humaine apr\u00e8s une visite de conformit\u00e9 et l\u2019envoi d\u2019un dossier, pr\u00e9cisant notamment la typologie des essais r\u00e9alis\u00e9s dans ces entit\u00e9s (phases\u00a01 \u00e0 4) ou les sp\u00e9cificit\u00e9s de patients (patients mineurs\u2026).<\/p>\n

      Les CRB sont des plateformes de biobanking qui ont pour mission de constituer, transformer, conserver et mettre \u00e0 disposition des collections d\u2019\u00e9chantillons biologiques humains de nature vari\u00e9e pouvant servir \u00e0 diff\u00e9rents programmes de recherche publique et\/ou priv\u00e9e nationaux et internationaux tout en garantissant le consentement du sujet, le respect de la r\u00e9glementation, la protection des personnes, ainsi que la qualit\u00e9 et la tra\u00e7abilit\u00e9 des \u00e9chantillons transform\u00e9s et stock\u00e9s. Les CRB doivent faire l\u2019objet d\u2019une certification selon la norme NF\u00a0S\u200996900, notamment pour percevoir un financement de la DGOS via la Merri.\u00a0<\/span><\/p>\n

      La strat\u00e9gie des CHU\u00a0\u00e0 l\u2019\u00e9preuve du HCERES<\/h1>\n

      Les CHU sont soumis depuis 2015 \u00e0 \u00e9valuation du HCERES sur leurs activit\u00e9s de recherche, via une auto\u00e9valuation qui constitue un gros travail en interne de r\u00e9flexion et de production de donn\u00e9es, suivie d\u2019une \u00e9valuation externe donnant lieu \u00e0 rapport \u00e9crit.<\/p>\n

      Les \u00e9valuations men\u00e9es par le HCERES visent trois objectifs en permettant aux CHU\u2009:<\/p>\n

        \n
      • d\u2019identifier des pistes d\u2019am\u00e9lioration de leurs r\u00e9sultats et pratiques en recherche,\u00a0<\/span><\/li>\n
      • d\u2019informer les acteurs ext\u00e9rieurs au CHU pour guider leurs d\u00e9cisions de pilotage ou de financement,<\/li>\n
      • de contribuer \u00e0 l\u2019information g\u00e9n\u00e9rale sur les axes th\u00e9matiques de recherche des CHU, leur pilotage institutionnel de la recherche et leurs interactions avec l\u2019universit\u00e9 et les \u00e9tablissements acad\u00e9miques.<\/li>\n<\/ul>\n

        Par ailleurs, les CHU peuvent \u00eatre concern\u00e9s par des missions d\u2019\u00e9valuation ou d\u2019audit de la part de l\u2019Inspection g\u00e9n\u00e9rale de l\u2019\u00e9ducation, du sport et de la recherche (IGESR, ex-IGAENR) pour les aspects recherche et enseignement sup\u00e9rieur, en lien avec leurs universit\u00e9s, et les UFR de m\u00e9decine notamment.<\/p>\n

        Conclusion<\/h1>\n

        Les \u00e9tablissements de sant\u00e9, de plus en plus nombreux \u00e0 s\u2019investir dans des activit\u00e9s de recherche en vertu des incitations et encouragements des strat\u00e9gies nationales d\u2019acc\u00e8s des patients \u00e0 l\u2019innovation et aux enjeux d\u2019attractivit\u00e9 et de fid\u00e9lisation que constituent les activit\u00e9s de recherche clinique, doivent ma\u00eetriser davantage les contraintes r\u00e9glementaires fortes propres \u00e0 la recherche clinique.\u00a0<\/span><\/p>\n

        Ces bonnes pratiques cliniques, et la ma\u00eetrise juridico-r\u00e9glementaire qu\u2019elles supposent de la part des DRCI ou autres entit\u00e9s administratives supports de la recherche clinique, contribuent par ailleurs \u00e0 une stratification entre \u00e9tablissements de sant\u00e9 en fonction d\u2019une taille critique en termes de recherche (notamment mesur\u00e9e par les scores Sigaps et Sigrec) mais aussi en termes d\u2019investissements initiaux dans des structures de recherche.<\/p>\n